Διονύσης Σγούρας, Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ

mRNA εμβόλια: H επανάσταση στην Ιατρική και το ελληνικό «στρατηγείο»

συνέντευξη στη Βίκυ Καλιάκου

Οικονομική Επιθεώρηση, Φεβρουάριος 2022, τ.1015

ΦΑΚΕΛΟΣ: ΥΓΕΙΑ

«Η θεραπευτική χρήση της παρέχει μια τεράστια δυνατότητα να φέρει την επόμενη επανάσταση στην Ιατρική, όπως την ξέρουμε», δηλώνει για την τεχνολογία των mRNA εμβολίων ο Διονύσης Σγούρας, διευθυντής Ερευνών στο Εργαστήριο Ιατρικής Μικροβιολογίας, υπεύθυνος της Μονάδας Εμβολίων του Ελληνικού Ινστιτούτου Παστέρ και μέλος της Εθνικής Επιτροπής Εμβολιασμών.

Μιλώντας στην ΟΕ, λύνει βασικές απορίες και δείχνει τον δρόμο που ανοίγει η νέα τεχνολογία, την οποία γνωρίσαμε μέσα από την πανδημία. Αλήθεια, μπορούμε να μιλάμε από τώρα για οριστική προστασία έναντι του καρκίνου, του σακχαρώδους διαβήτη, του HIV, της αναιμίας, της αιμορροφιλίας, του εμφράγματος, μεταβολικών ασθενειών και νευρολογικών διαταραχών;

 

Ποιες προοπτικές ανοίγει η τεχνολογία mRNA και με τι χρονικό ορίζοντα;

Η όσο το δυνατόν αμεσότερη ανταπόκριση σε επερχόμενες εξάρσεις, επιδημίες ή πανδημίες ασθενειών έχει οδηγήσει τη σύγχρονη βιομηχανία βιοτεχνολογίας και κατ’ επέκταση τις εταιρείες παραγωγής βιολογικών προϊόντων να αναζητούν νέες μεθόδους παραγωγής, με γνώμονα την αυξημένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, τη μείωση του κόστους, καθώς και τη συντόμευση του χρόνου για αδειοδότηση από τις αρμόδιες Αρχές. Η παραγωγή εμβολίων και βιολογικών προϊόντων με βάση την τεχνολογία του mRNA έχει επιφέρει επανάσταση στον τομέα της υγείας, αντιμετωπίζοντας τις τρέχουσες προκλήσεις παραγωγής και προσφέροντας νέους συνδυασμούς θεραπευτικών προσεγγίσεων. Τα πλεονεκτήματα της χρήσης του mRNA για την παραγωγή εμβολίων είναι πολλά και υπερτερούν σε σχέση με τις παλαιότερες τεχνικές παραγωγής σε όλα τα στάδια, αρχίζοντας από την αρχική αναγνώριση των ανοσογόνων στόχων μέχρι και την ταχύτατη δυνατότητα παραγωγής. Κοντολογίς, η εν λόγω τεχνολογία επιτρέπει μέσα σε μερικές εβδομάδες μετά την ανάγνωση της γενετικής αλληλουχίας του γονιδίου του βιολογικού μορίου που θα χρησιμοποιηθεί στην ανοσοποίηση, όπως έγινε και στην περίπτωση της πρωτεΐνης ακίδας του νέου κορονοϊού, να καθίσταται δυνατή η παραγωγή παρτίδων εμβολίων για χρήση στην κλινική πράξη. Σημαντικότερο όμως είναι ότι η διαδικασία δεν απαιτεί τη χρήση κυτταρικών συστημάτων για την έκφραση, την απομόνωση και τον καθαρισμό του αντιγόνου, επιτρέποντας την αύξηση της κλίμακας παραγωγής σε βιομηχανικά επίπεδα σε σύντομο χρονικό διάστημα. Αποτελεί εξαιρετικό πλεονέκτημα –και το βιώσαμε εν πολλοίς με την παραγωγή των mRNA εμβολίων έναντι της Covid-19– το γεγονός ότι μια βιομηχανική εγκατάσταση με ικανότητα παραγωγής mRNA είναι πρακτικά σε θέση να παράγει ταχύτατα εμβόλια έναντι πολλαπλών στόχων, με ελάχιστη προσαρμογή των διαδικασιών φαρμακευτικής σύνθεσης των σκευασμάτων.

Κατασκευές που παράγουν mRNA μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση ισχυρών μονοκλωνικών αντισωμάτων για νέες στρατηγικές ανοσο-προστασίας. Τα πράγματα όμως δεν ήταν πάντα έτσι. Το 1970 έγινε για πρώτη φορά επιτυχής μεταφορά και ενδοκυττάρια μετάφραση μορίων mRNA μέσα σε κύτταρα-στόχους με τη χρήση λιποσωμάτων. Εκείνη την εποχή, το mRNA θεωρείτο ακατάλληλο για χρήση με σκοπό τη γονιδιακή θεραπεία, λόγω της αστάθειας του μορίου του, της ανοσογονικότητάς του και της παροδικής δραστηριότητάς του. Αυτή η αντίληψη πλέον έχει αλλάξει με την απόκτηση βαθύτερης γνώσης στις τεχνικές τροποποίησης του ίδιου του μορίου mRNA, που το σταθεροποιούν, καθώς και με την ανάπτυξη και χρήση βελτιωμένων συστημάτων στόχευσης και αποδέσμευσης (drug targeting and delivery systems). Οι εξελίξεις αυτές οδήγησαν σε βελτίωση της ικανότητας μετάφρασης του mRNA σε πρωτεΐνη και αύξησης του χρόνου ημιζωής του mRNA, όπως επίσης και σε βελτιωμένη αποτελεσματικότητα ενδοκυττάριας μεταφοράς, με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της ανοσογονικότητας και άρα των ενδεχόμενων παρενεργειών. Διαπιστώθηκε λοιπόν ότι το mRNA παρέχει μεγαλύτερη ευελιξία και θεραπευτική χρησιμότητα από όλες σχεδόν τις άλλες κατηγορίες γνωστών φαρμακευτικών μορφών, κυρίως λόγω της παροδικής φύσης της έκφρασής του. Έφερε έτσι την επανάσταση σε διαφορετικούς τομείς, όπως στην παραγωγή εμβολίων, στον επαναπρογραμματισμό των κυττάρων, στις θεραπείες αντικατάστασης πρωτεϊνών και τη θεραπεία γενετικών ασθενειών, διότι κατέστη σαφές ότι μπορεί να αποτελεί μια ασφαλέστερη στρατηγική σε σύγκριση με άλλες στρατηγικές γονιδιακής θεραπείας. Εν κατακλείδι, η mRNA τεχνολογία επιτρέπει την ταχύτερη ενδοκυττάρια παραγωγή της συγκεκριμένης πρωτεΐνης, προσφέροντας δυνατότητες καλύτερου ελέγχου των επιπέδων έκφρασής της, χωρίς την παρουσία παραπροϊόντων των τεχνικών μοριακής βιολογίας, υπογραμμίζοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μεθόδου.

 

Αφορούν τον γενικό πληθυσμό ή εξατομικευμένες περιπτώσεις ασθενών;

Επί του παρόντος, το mRNA εμφανίζεται ως μια πολλά υποσχόμενη και καινοτόμος θεραπευτική προσέγγιση για την παραγωγή εμβολίων έναντι μολυσματικών παραγόντων, αλλά και ασθενειών, που σχετίζονται με λειτουργική απώλεια πρωτεϊνών, μέσω της χορήγησης ενός συνθετικού mRNA, το οποίο θα μπορεί να προάγει την αποκατάσταση των επιπέδων μιας πρωτεΐνης, που λείπει ή είναι ελαττωματική ή ανεπαρκής σε μια δεδομένη ασθένεια, αποκαθιστώντας τη λειτουργία του κυττάρου-στόχου. Επιπλέον, το mRNA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να συνδράμει σε νέες κυτταρικές λειτουργίες, για παράδειγμα την παθητική ανοσοποίηση, επιτρέποντας την τόνωση του ανοσοποιητικού συστήματος, μέσω της μετάφρασης mRNA για αντιγονική αναγνώριση συγκεκριμένων καρκινικών κυτταρικών πληθυσμών ή την παραγωγή αντισωμάτων. Το γεγονός ότι μια σχετικά μικρή ποσότητα αντιγόνου, που έχει εκφραστεί μέσω ενός συνθετικού mRNA στα κύτταρα-στόχους, αποδεικνύεται ιδιαίτερα αποτελεσματική αποτελεί ένα από τα κύρια πλεονεκτήματα της χρήσης mRNA στην ανοσοθεραπεία. Ωστόσο, η ενδεχόμενη επιτυχία τέτοιων θεραπευτικών σχημάτων που βασίζονται στην mRNA τεχνολογία εξαρτάται επίσης σημαντικά από το πόσο αποτελεσματικά θα μπορεί να διοχετευθεί ικανός αριθμός μορίων mRNA μέσα στα συγκεκριμένα κύτταρα-στόχους που εμπλέκονται σε μια δεδομένη ασθένεια. Έχοντας πλέον αποδειχθεί ότι η ενδοκυττάρια μεταφορά και χορήγηση mRNA είναι δυνατή, ασφαλής και βιώσιμη, η ιδέα της χρήσης mRNA σε θεραπευτική βάση μελετάται ήδη σε έναν μεγάλο αριθμό κλινικών δοκιμών για τη θεραπεία πλειάδας ασθενειών, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η λοίμωξη από HIV, η αναιμία, η αιμορροφιλία, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, ο καρκίνος, το άσθμα, μεταβολικά νοσήματα, η ίνωση, ο μυοσκελετικός εκφυλισμός και μερικές νευρολογικές διαταραχές, όπως η αταξία Friedreich και η νόσος του Αλτσχάιμερ.

 

Ποια είναι τα θετικά και ποια τα αρνητικά της στοιχεία;

Από τη δεκαετία του 1990 η τεχνολογία στοχευμένης ενδοκυττάριας παραγωγής και απελευθέρωσης μορίων νουκλεϊνικών οξέων με τη μορφή του DNA ή του mRNA ήταν αρκετά εξελιγμένες για να υποστηρίξουν προκλινικές μελέτες για την εφαρμογή τους σε γονιδιακές θεραπείες, την παραγωγή εμβολίων και την ανοσοθεραπεία έναντι του καρκίνου. Ειδικότερα, μόρια mRNA έχουν αποδειχθεί ότι μπορούν επιτυχημένα να χρησιμοποιηθούν για να «επαναπρογραμματίσουν» τα κύτταρα-στόχους στη σύνθεση πρωτεϊνών, που είτε λείπουν ή είναι ελαττωματικές ή ανεπαρκείς σε μια δεδομένη ασθένεια. Οι μέθοδοι αυτές αποδείχθηκαν πλεονεκτικές έναντι των παραδοσιακών μεθόδων εξωγενούς αναπλήρωσης μιας ελλείπουσας ή ελαττωματικής πρωτεΐνης, διότι αναγνωρίστηκαν ότι είναι ταχύτερες, φθηνότερες και χωρίς περιορισμούς στο μέγεθος ή το είδος της πρωτεΐνης, καθώς κάποιες από αυτές είναι πολύ δύσκολο να παραχθούν στο εργαστήριο in vitro. Ένα άλλο πλεονέκτημα της χρήσης νουκλεϊνικών οξέων ως βιοθεραπευτικών μορίων σχετίζεται με ζητήματα παραγωγής. Η παραδοσιακή χορήγηση πρωτεϊνικής φύσεως φαρμάκων περιορίζεται, κυρίως λόγω του μεγάλου μεγέθους των μορίων των πρωτεϊνών, της αστάθειας τους και του υψηλού κόστους παραγωγής τους σε καθαρή μορφή. Υπ’ αυτή την έννοια, η παροχή εξωγενούς mRNA για την ενδοκυττάρια έκφραση κάποιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης στα κύτταρα-στόχους υπερτερεί σαφώς από τεχνολογικής και οικονομικής άποψης. Σε σύγκριση με τις μεθόδους έκφρασης που χρησιμοποιούν DNA, είναι εξαιρετικά σημαντικό ότι λόγω της παροδικής φύσης του μορίου mRNA δεν υφίσταται κίνδυνος ενσωμάτωσης στο γονιδίωμα των κυττάρων. Επιπλέον, ο μικρός χρόνος ημιζωής του mRNA ενδοκυττάρια μετά τη χρησιμοποίησή του για την έκφραση της πρωτεΐνης εξασφαλίζει την προσωρινή δραστηριότητά του και τον περιορισμό παρενεργειών, καθώς το γυμνό μόριο mRNA, που έχει τυχόν περάσει στην κυκλοφορία του αίματος, έχει χρόνο ημιζωής μερικά λεπτά μετά τη χορήγηση.

Η κλινική εμπειρία τα τελευταία χρόνια βασίζεται στην πληθώρα των προκλινικών δοκιμών που έχουν πραγματοποιηθεί. Αυτές οι δοκιμές επαύξησαν τη γνώση μας και την κατανόηση των βιολογικών μηχανισμών, ώστε να προσδιοριστεί η βέλτιστη ισορροπία μεταξύ της ανοσολογικής απόκρισης έναντι της φλεγμονώδους ενεργοποίησης και να υπολογιστεί επακριβέστερα ένα αποδεκτό επίπεδο κινδύνου/οφέλους για τα συγκεκριμένα σκευάσματα. Δεν είναι σαφές ακόμα αν τα κλινικά αποτελέσματα, που προέχονται από διαφορετικές ερευνητικές ομάδες για την τεχνολογία των mRNA εμβολίων, θα είναι γενικά εφαρμόσιμα. Όμως, σημαντικές πρόοδοι έχουν συντελεστεί και στην κατανόηση των βιολογικών μηχανισμών δράσης των μορίων mRNA και στους τρόπους στόχευσης αυτών των μορίων ανά όργανο ή κυτταρικό πληθυσμό και στη διαδικασία παρασκευής τους και στον τελικό ποιοτικό έλεγχο των σκευασμάτων, με αποτέλεσμα οι βιομηχανίες βιοτεχνολογίας και παραγωγής εμβολίων να είναι έτοιμες για περαιτέρω επενδύσεις στην ανάπτυξη νέων προϊόντων. Η εύρεση της καλύτερης στρατηγικής στόχευσης εξακολουθεί να αποτελεί το ιερό δισκοπότηρο της νανοϊατρικής. Πράγματι, τα εμβόλια mRNA παρέχουν τεράστιες δυνατότητες σε σχέση με τα συμβατικά εμβόλια για την αντιμετώπιση μολυσματικών και μη μολυσματικών μεταβολικών διαταραχών, επιλογή που προσφέρει οφέλη τόσο στην ταχύτητα παραγωγής όσο και στο κόστος για την ανάπτυξή τους. Επί του παρόντος, τα εμβόλια που βασίζονται σε mRNA υπόσχονται να γίνουν το μέλλον και να φέρουν επανάσταση στον κόσμο του εμβολιασμού για θεραπευτικές (καρκίνος, μεταβολικά νοσήματα κ.ά.) και προφυλακτικές εφαρμογές έναντι μολυσματικών παραγόντων. Η εμπειρία από τη χρήση των εμβολίων mRNA για την καταπολέμηση της Covid-19 μας έδειξε ότι αυτή η τεχνολογία παρέχει πολύ καλές προοπτικές ασφάλειας και προστασίας έναντι βαρύτερης νόσου και θανάτου. Αποτελεί ένα εκπληκτικό επίτευγμα για την κοινότητα των ερευνητών που ασχολούνται με τον λειτουργικό και ρυθμιστικό ρόλο που διαδραματίζει στα κύτταρα το mRNA. Τούτου λεχθέντος, η θεραπευτική χρήση του παρέχει μια τεράστια δυνατότητα να φέρει την επόμενη επανάσταση στην ιατρική όπως την ξέρουμε.